新年盘点 | 肿瘤免疫治疗进展

斯坦福大学医学院的欧文维斯曼(Irving L. Weissman)团队发现,一种叫做CD24的蛋白质可以用作新的免疫检查点,可能对卵巢癌和乳腺癌的免疫治疗有很好的效果。

CD47是最近发现的信号蛋白。目前,靶向CD47抗体药物的研发已经进入临床试验阶段。然而,根据现有的临床试验数据,发现并非所有患者都有效地用CD47抗体治疗,这表明一定有一些重要的信号蛋白没有被发现。

研究人员研究了含有大量巨噬细胞的肿瘤,并从这些癌细胞中筛选出细胞表面蛋白CD24。

CD24是一种类似CD47的信号蛋白,可以结合肿瘤相关巨噬细胞表面的信号分子10,激活SHP-1/SHP-2介导的抑制性信号通路。对人类细胞和动物的研究已经证实,当CD24信号被阻断时,免疫细胞被激活并开始杀死癌细胞。

实验结果表明CD24信号阻断法对卵巢癌和三阴性乳腺癌更有效。一般来说,CD24-Siglec-10可以调节巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应,CD24阻断可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点,尤其是乳腺癌或卵巢癌。

03叶澄小荷战胜小荷肿瘤免疫治疗的成败取决于钾离子

苏曼库马尔沃德纳拉,近年来,帕金森-1/帕金森-L1疗法和卡尔-T疗法的出现给癌症的治疗模式带来了革命性的变化,成为肿瘤治疗领域的热点。然而,目前免疫治疗对晚期肿瘤的疗效仅为25%-30%,这只是对其他患者的一种理论。

国家健康研究所和国家癌症研究所(NCI)的研究人员指出,肿瘤微环境(TME)中钾离子的高浓度是导致免疫疗法中激活的免疫细胞在肿瘤肆虐时袖手旁观的罪魁祸首!更有趣的是,他们指出钾还可以同时恢复T细胞的干燥!将其应用于过继性T细胞治疗的治疗效果非常可观,也就是说,钾是肿瘤免疫治疗的双刃剑。

虽然研究表明高浓度的钾实际上给不同的肿瘤免疫疗法带来完全相反的效果,但它是好是坏取决于特定的治疗。然而,在体内,高浓度的钾在TME显然不是一件好事,控制钾浓度是免疫治疗的关键之一。然而,体外高浓度钾环境下的T细胞扩增和回输目前只是动物实验的结果,还需要更多的时间和实验来证明。

04 CAR-T涉足艾滋病治疗

eytanherzig等人,然而,目前还没有治疗艾滋病感染的有效药物。抗逆转录病毒疗法下仍然存在的艾滋病毒潜在库使得患者不得不终生服药。为了彻底消除艾滋病毒,只有持续有效的免疫反应才能实现。说到免疫疗法,很容易想到“导弹”CAR-T,它现在在癌症领域正如火如荼地进行着。

美国格拉德斯通研究所(Gladstone Research Institute)的研究人员开发了一种新的CAR-T,它将艾滋病毒的广泛中和抗体(bNAb)与杀伤性T细胞相结合,成功消除了大量艾滋病毒感染细胞,同时显着降低了艾滋病毒的潜在库,有望实现艾滋病的持续缓解或功能性治愈。

05肿瘤疫苗与CAR-T疗法的完美结合,杀死体内所有肿瘤细胞

Leyuan ma等人提高了麻省理工学院(MIT)科学家针对实体瘤的CAR-T细胞活性,的一种新型“抗癌疫苗”可以大大提高CAR-T疗法的疗效,使其能够有效攻击实体瘤,最终消除小鼠60%的实体瘤。此外,它还能刺激免疫系统产生记忆性T细胞,防止肿瘤复发。

CAR-T疗法在实体瘤的治疗中有很大的困难,因为实体瘤中没有明显的有效靶点,该靶点只存在于癌细胞中,而不存在于正常细胞中。研究人员将这种限制归因于肿瘤环境的免疫抑制状态。他们认为,一旦免疫T细胞进入这种环境,它们将产生免疫抑制,并且不能攻击肿瘤。基于此,已经发表了一种旨在解决T细胞免疫抑制状态的肿瘤疫苗。

疫苗的一端是一种能够激活CAR-T细胞的抗原,另一端是由脂质分子组成的长“尾巴”。在脂质尾部的帮助下,疫苗可以与血液中的白蛋白结合,使疫苗能够直接到达淋巴结。

研究人员进行了动物实验,发现在单独用CAR-T处理的小鼠血液中很难检测到这些CAR-T细胞,而在接种疫苗的小鼠中CAR-T细胞迅速活化和扩增,一段时间后,CAR-T细胞占小鼠所有T细胞的65%。在不同肿瘤的小鼠模型中的下列实验表明,该方法已经观察到在成胶质细胞瘤、乳腺癌和黑色素瘤中的预期效果。

据分析,抗癌疫苗和卡介苗治疗相结合可以消除60%小鼠的肿瘤。令人惊讶的是,经过两个多月的治疗,研究人员再次将相同的癌细胞注射到小鼠体内,发现这些癌细胞被免疫系统迅速清除,这似乎表明这些小鼠对相同的癌细胞产生了耐药性。

06揭示癌症免疫治疗患者反应差异巨大的主要原因,预计将覆盖所有患者!

目前,癌症免疫疗法最重要的突破是癌症患者之间的治疗反应有很大差异。墨尔本伦敦大学学院和彼得麦卡伦癌症中心的科学家在这一领域取得了突破性进展:他们发现白细胞释放有毒蛋白质来杀死癌细胞和病毒感染的细胞,这与化疗不同,化疗杀死1000人,而化疗本身会损伤800人。他们利用细胞外壳的物理特性来保护自己免受任何伤害。这在很大程度上解释了癌症患者对癌症免疫治疗反应的差异。相关文章已在线发表在《自然通讯》上。

在这项研究中,研究人员了解到CTL(细胞毒性T淋巴细胞)是通过突触质膜的两种保护性质来实现这一点的:CTL膜通过将其脂质暴露于免疫突触的有序状态(脂筏)和突触的磷脂酰丝氨酸(PS)来排斥穿孔素,从而产生负电荷的汇,隔离并钝化任何剩余的穿孔素。细胞对穿孔素的抗性支持它们杀死多个目标的能力,并使它们能够维持免疫平衡以自我保护。简而言之,CTL通过动态控制其膜脂组成来保护自己免受穿孔素的侵害。这项研究为癌症免疫治疗的优化提供了理论基础,有望再次打破目前癌症治疗的僵局。

07免疫检查点抑制剂联合肠道微生物抑制黑色素瘤的发展

李嫣,罗伯特蒂诺科,肠道微生物依赖抗肿瘤免疫限制黑色素瘤在rn5中的生长?/?老鼠

由桑福德伯恩汉姆拉比斯医院和三家医院的研究人员领导的40多名科学家组成的团队在着名的《自然通讯》杂志上阐述了肠道细菌和癌症免疫疗法之间的关系。该团队研究了一种缺乏RNF5的遗传小鼠模型,RNF5是一种泛素连接酶,有助于去除不正确折叠或受损的蛋白质。

结果表明,缺乏RNF5的小鼠在完整免疫系统和肠道菌群的前提下,能够抑制黑色素瘤的生长。研究人员还发现了11种细菌的混合物,可以激活小鼠的免疫系统,减缓黑色素瘤的生长。

08肿瘤和免疫系统“相亲相爱,互相残杀”

图利亚布鲁诺(Tullia C. Bruno)、克雷吉沃克曼(Creg J. Workman)、达里奥阿维格纳利(Dario A . a . Vignali). il-10和il-35三细胞的适应性可塑性协同促进肿瘤细胞衰竭。

匹兹堡大学医学院免疫学教授vignali和他的团队对此进行了研究。一组被称为调节性T细胞(Tregs)的免疫细胞于《Nature immunology》发表,该细胞有助于维持免疫系统的微妙平衡。

在人体内,通过巩固免疫反应,保持免疫系统的敏感性,从而及时捕捉各种危及人体健康的威胁。然而,免疫系统并不总是保持其高灵敏度,这导致了自身免疫性疾病的发生。为了控制整个免疫系统的敏感性,调节性T细胞(Tregs)释放一些被称为细胞因子的小蛋白质,从而调节免疫系统的敏感性。研究证明,肿瘤细胞可以巧妙地利用肿瘤微环境中的调节性T细胞(Tregs)来避免杀死杀伤性T细胞,从而避免机体的免疫防御机制。

09 New Target Helps告别免疫逃逸

jumingyan等. maitcells促进肿瘤的起始、生长和通过肿瘤的转移

QIMR Berghofer医学研究所的研究人员成功地为这一机制的研究做出了贡献。他们发现一种容易被忽视的调节性T细胞MAIT细胞在肿瘤细胞表面因子MR1分子的作用下可以促进免疫逃逸。同时,他们指出MR1分子可以作为肿瘤治疗的新靶点,有望显着抑制肿瘤免疫逃逸,有助于提高肿瘤治疗的疗效,改善患者预后。

10肌酸补充增强癌症免疫治疗效果

T细胞在介导和协调对癌症的免疫反应中起着核心作用,T细胞的激活和表达需要能量维持。在癌症免疫治疗中,T细胞功能不足往往导致免疫治疗效果不佳。加州大学洛杉矶分校的最新研究指出,补充肌酸可以显着抑制患有各种肿瘤的小鼠的肿瘤生长。此外,肌酸补充结合检查点抑制剂阻断疗法(例如,PD-1/PD-L1阻断)可以协同地防止肿瘤组织生长。

研究表明肌酸作为“分子电池”,可以节省生物能量来驱动T细胞活性,是控制抗肿瘤T细胞免疫的重要代谢调节剂。该研究还强调补充肌酸对改善基于T细胞的癌症免疫疗法的潜力。接下来,研究小组计划将其纳入临床实验。在人体实验中,他们将致力于确定合适的剂量、时间和方法,以便人们能够补充肌酸来改善现有的免疫疗法。

在CrT-KO小鼠中,观察到各种小鼠肿瘤模型中各种免疫细胞的低反应性。肌酸也可以调节对不同癌症以外疾病的免疫反应。因此,研究肌酸在不同健康和疾病条件下调节各种免疫细胞的作用将是未来研究的趋势。

11现有免疫疗法成功激活无效免疫细胞

沃尔特保罗韦伯。伯德博登米勒。人类乳腺癌肿瘤和免疫生态系统单细胞图谱

为了探索乳腺癌微环境的特征及其与临床数据的相关性,苏黎世大学和国际商用机器公司研究所的研究人员使用质谱流式细胞术检测了来自140名患者的数百万个癌症和免疫细胞,然后绘制了乳腺癌中的肿瘤细胞和免疫细胞。使用这种技术,可以非常精确地检查癌细胞的多样性,并且可以描述肿瘤中存在多少种不同类型的癌细胞。

研究人员同时分析了免疫系统中与肿瘤相关的巨噬细胞和T细胞,发现以前认为更具侵袭性的肿瘤中的肿瘤细胞也更加多样化,这是不正确的。在大多数情况下,更具侵袭性的肿瘤仅由单一类型的肿瘤细胞控制,通常表现出高度的异质性。

在一组乳腺癌患者中,研究人员在肿瘤细胞周围发现了大量非活性免疫细胞,这些细胞可以通过现有的免疫疗法成功激活,以抵抗肿瘤的增殖和转移。这一发现也适用于最初被认为不适合免疫治疗的乳腺癌患者。

因此,对整个肿瘤组织中的肿瘤细胞和免疫细胞进行全面的单细胞分析,可以为准确的医疗提供良好的靶向信息。不同的肿瘤和不同的肿瘤在内部肿瘤细胞组成和免疫细胞组成上有很大的差异,但一些浸润性乳腺癌具有相似的肿瘤组成类型,可能成为未来肿瘤免疫的关键部位。

12天然抗氧化剂改善肿瘤免疫疗法

M. Hanief Sofi,Et al .硫氧还蛋白-1限制移植物抗宿主病中的T细胞同种异体反应和致病性。JCI。

肿瘤微环境中的大量有毒活性氧通过破坏淋巴细胞和增强造血干细胞移植后供体细胞对健康细胞的反应性,影响细胞治疗的治疗效果(HSCT)。

南卡罗莱纳医科大学(MUSC)的研究人员选择天然抗氧化剂硫氧还蛋白来对抗活性氧。他们修饰人类T细胞,使其过度表达硫氧还蛋白。结果表明,这些T细胞的寿命显着延长,细胞活力相应增强,从而显着提高了过继免疫细胞疗法对肿瘤的治疗效果。

分析表明硫氧还蛋白不仅能中和淋巴细胞表面的活性氧,还能使淋巴细胞重新代谢,增强淋巴细胞与肿瘤细胞竞争营养的能力,从而实现对肿瘤的控制和攻击。此外,研究人员在小鼠模型实验中发现硫氧还蛋白的抗氧化作用可以降低供体T细胞中的毒性活性氧,并降低其对患者健康组织的反应性,从而防止移植物抗宿主病(GVHD)的发展。换句话说,硫氧还蛋白可以同时解决细胞治疗中的两个主要问题!回到搜狐看更多